截击阿兹海默病，逆转灵魂不能承受之轻——专访首都医科大学贾建平教授

药明康德/报道

曾在政坛叱咤风云的铁娘子撒切尔夫人，以其天赋异禀的记忆力和铁腕的经济国防决策闻名。然而在其执政后期，数据库般的记忆天赋和纵横捭阖的斡旋风范开始瓦解，铁娘子的风采一去不返。此外，美国总统里根、文豪马尔克斯、诺奖科学家高锟，这些人类最智慧的大脑，在阿兹海默病（Alzheimer’s Disease）的侵袭下，不断抽丝剥茧，忘却了曾经的才情与砥砺。然而遗忘只是起点，最后患者会忘记自己最亲近的人和最热爱的事业，逐步耗竭的脑组织功能最终将无法支撑最简单的运动、饮食甚至呼吸。

▲上图为铁娘子全盛时代，下图则是已经罹患阿兹海默病的撒切尔夫人

在中国传统文化中，“老糊涂”常常是带有羞耻感的话题，许多人对于以阿兹海默病为代表的老年失智疾病仍然了解有限或者误解重重。时至今日，中国阿兹海默病诊疗格局终于有了脱胎换骨的改变，我们已经了解国人的发病比率和本土患者基因突变特点。最重要的是，曾经在国内屈指可数的记忆专科门诊而今已遍布大江南北，并且有许多神经内科的顶尖科学家坐镇。曾被“东方之子”节目关注的首都医科大学贾建平教授功不可没，在与这位认知障碍领域专家的交谈中，我们渐渐了解了老年痴呆疾病的前世今生，让我们从他的研究轨迹中发现逆转灵魂不能承受之轻的历程。

神经元“蛛网蒙尘”，不只是忘忧症

药明康德：上世纪抛出“阿兹海默病”这个词语，恐怕很少有人知晓。而今，该疾病虽然广为人知，不少人却仍将之与“老年痴呆”等同。每年9月21日是世界阿兹海默病日，也被不少媒体直接翻译为“老年痴呆疾病日”。那么在庞大的认知障碍疾病谱系中，阿兹海默病究竟处于怎样的位置？

贾建平教授：认知障碍的确是一个非常宽泛的概念，泛指神经元细胞及突触网络凋亡速度超越正常衰老速率；按照失智、失认甚至失语的程度来说，可以分为轻度认知障碍（Mild cognitive impairment）和失智症（Dementia）。与认知障碍相对的，则是正常的新陈代谢和生老病死：在人体逐步迈向衰老的过程中，可能会在不同阶段遭遇各个脏器、组织的功能，逐步老化甚至衰退、耗竭；但只要脑组织的老化过程与人体正常衰老过程相匹配，则不属于疾病范畴。

▲脑部扫描显示的β-淀粉样蛋白、Tau蛋白含量：左、中图为正常老年人脑部；右图为阿兹海默病患者脑部（图片来源：加州大学伯克利分校官网）

比轻度认知障碍更为严重的疾病，则被列入痴呆范畴，其中血管性痴呆（Vascular dementia）与阿兹海默病是最重要的两种类型。血管性痴呆主要源于各种脑血管疾病，既包括大血管出血或缺血造成的脑卒中（即俗称“中风”），也包括脑小血管动脉硬化及坏死，大脑因缺血缺氧引起血液低灌注区神经元死亡。而阿兹海默病则的确是全球患者最多的老年失智症，以β-淀粉样蛋白（Amyloid β-protein，Aβ）异常沉积、Tau蛋白过度磷酸化以及神经元坏死为主要特征。这两种亚型在某些病人身上也会有所重叠：脑血管疾病可加速血脑屏障功能崩溃，从而加重阿兹海默病进程，而阿兹海默病带来的炎症反应也会使脑血管疾病恶化。

除此之外，路易体痴呆（Dementia with Lewy bodies）与额颞叶痴呆（Frontotemporal  lobar dementia）也是两种重要的痴呆疾病分型。路易体痴呆具有重叠于帕金森病与阿兹海默病之间的症状，主要症状是a-突触核蛋白由可溶状态转向不可溶状态，异常沉积之后形成Lewy小体。额颞叶痴呆以额颞叶萎缩为主要神经影像学特征，患者大脑内部可能还存在嗜银Pick小体，并且有1/5病人也发现Tau蛋白编码基因突变。

药明康德：所以阿兹海默病只是众多老年性失智症中的一种，而认知障碍患者也并非全部达到了失智的程度。我们常常听说阿兹海默病患者会出现失忆、迷路走失等症状，那么这些症状最终的结果究竟有多可怕？

贾建平教授：上世纪初，德国医生Alois Alzheimer在一名女性患者去世后解剖其大脑结构，发现患者脑部蛋白质异常折叠沉积及脑组织萎缩症状，第一次对该疾病进行了系统描述。之后人们开始了对该疾病的探索过程。短期记忆障碍只是该疾病的最初症状，患者还会出现语言思维贫乏、学习能力耗竭，之后则可能逐步发生情绪失控，幻视幻听的异常恐惧和兴奋，甚至人格改变。最后控制感官、免疫、肌肉、骨骼的神经元也逐步耗竭，导致感觉消失、感染频发、肌肉萎缩甚至呼吸麻痹和死亡。因此阿兹海默病并非简单的失忆，而是至今尚未有特效治疗药物的严重神经退行性疾病，位居全球老年人死亡原因的第五位。

▲德国医生Alois Alzheimer

从分子机制来看，阿兹海默病患者大脑内部，最先出现细胞外β-淀粉样蛋白异常折叠并沉积。该蛋白在正常折叠的情况下，可发挥重要的固有免疫功能并对抗多种微生物感染。但一旦形成异常折叠沉积，则会生成具有毒性的神经系统老年斑，可诱导神经元凋亡、激发炎症级联反应、使某些兴奋性氨基酸受体被过度激活损害。该现象最严重的次级反应，是加剧细胞内Tau蛋白（人体含量最高的微管相关蛋白）异常磷酸化并形成神经纤维缠结，继而导致神经元微管广泛破坏以及轴突转运受损、丢失。之后随着病人血脑屏障功能逐渐减弱，大脑会受到更多有害物质侵袭，并从海马体开始出现脑组织逐步萎缩的症状。通过脑脊液、外周血液联合检测，这些异常蛋白也成为判断阿兹海默病的重要生物标志物。

记忆专科门诊，从屈指可数到卧虎藏龙

药明康德：您刚刚回国时，国内阿兹海默病的诊疗资源如何？经过您和神经内科同仁多年的努力，如今中国整体认知障碍的诊疗格局有哪些变化？

贾建平教授：因为各种政策和时代原因，中国是全球老龄化速度最快的国家。1999年起中国进入老龄化社会，2026年老龄人口将达到3亿。老龄化人口比例的同比上涨，在中国只花费了不到30年时间，而发达国家则可能耗时近百年。与之相对应的，是中国也已经成为全球阿兹海默病患病人口最多、增长速度最快的国家。

我们团队对全国老年人口患病比例进行了广泛的流行病学调查。目前阿兹海默病患超过800万人，预计2050年会超过2千万。另外中国患有轻度认知障碍的人群发生阿兹海默病的风险，也远高于正常老年人。随着年龄增长发病率不断升高，女性发病率高于男性，农村户籍患者人数大大超过城市人口，显示低教育程度是该疾病的高危因素之一。该疾病不仅造成患病者大脑功能逐步损伤，更给患者家属带来很大的护理和经济负担。2015年我国阿兹海默病患者平均每人年花费超过13万元，全国患者年度费用则接近一万亿元。

▲内地城市不少三甲医院也已经开设记忆门诊（图片来源：楚天都市报）

我回国时，阿兹海默病在公众当中的知晓率、就诊率和治疗率非常低，所以回国后我就主持出版了《中国痴呆与认知障碍诊治指南》及其他痴呆疾病相关专著8部，并构建了阿兹海默病药物研发技术平台。我们的团队还首次创建了针对病患的阿兹海默病注册网，以构建覆盖全国的协作网络和临床资源库。

当然最为重要的是，我们的团队扭转了全国记忆门诊极其匮乏的局面。在我刚回国时，全国只有6家有记忆门诊，平均1千位门诊病人只能对应一位医生诊断，所以我们开展了长期的记忆门诊专科医生培训。至今我们已在全国26个省市区开展规范化培训和推广，5千余名临床医师接受了专业培训，如今全国大型三甲医院几乎都拥有记忆门诊，很多学科带头人也加入了该疾病治疗和研究领域。大大提升的疾病诊出率，对病人早期干预而言至关重要，可以大幅度延缓疾病进程，并提升病人的生活质量和生存期。

药明康德：除了在大众层面的科普调查以及针对记忆专科临床医生的培养，您的团队在阿兹海默病的致病基因和认知障碍药物治疗方面也有许多重要突破。请您介绍一下相关的研究成果。

▲Presenilin 1蛋白质结构（图片来源：《Translational Neurodegeneration》杂志）

贾建平教授：阿兹海默病的病因复杂，至今仍有许多探索空间，该病具有一定的家族遗传性，即使没有家族遗传病史的病人，也可能因为基因突变而导致发病。回国之后我发现中国病患携带的基因与西方有很大区别，通过长期功能验证，我们确认了中国家族性阿兹海默病患者体内早老素（Presenilin1）基因的两个突变位点V97L和A136G，这是全球第一个家族性阿兹海默症基因的发现。针对中国患病人群特点，我们团队打造了国内最系完整的认知障碍临床信息和生物标本库、家族型阿兹海默病网站；并在本土病患临床应用研究的基础上，建立了中国老年人的蒙特利尔认知功能检查（MOCA）常模。我们还建立了首个基于本土病患基因突变的转基因动物模型。

2017年阿兹海默病协会国际会议，我代表团队首次向国际报道了汉族阿兹海默病全基因组关联性研究（Genome-wideassociation study, GWAS）成果。过去医学界已经了解APoEε4是阿兹海默病的重要遗传危险因素，因为40-50%的患者都携带有该基因表型。APoE为人体内富有多态性的载脂蛋白，其功能是重新分配脑细胞内的脂类物质继而保持胆固醇平衡，某些基因表型表达的APoE蛋白还与β淀粉样蛋白具有很强的亲和性。我们针对该蛋白的编码基因，完成了首个中国汉族人群GWAS研究，发现最强的关联信号位于19号染色体，并验证了该基因6种单核苷酸多态性（singlenucleotide polymorphism, SNP）表现形式与阿兹海默病存在显著关联，其中包括4个全新关联变异，并推测这些变异可能影响患者某些基因在海马体等脑区的表达。

由于高血压、冠心病等疾病发病率上升，血管源性认知障碍患者也成为一个不能忽视的群体，针对这类人群我们制订了适用于中国病患的轻度血管性认知障碍评估量表。针对非痴呆性血管性认知障碍，我们还进行了全球首个大规模临床试验，显示治疗癫痫和脑卒中的国产原创药物丁苯酞（Butylphthalide），能改善皮质下非痴呆性血管性认知障碍（Vascularcognitive impairment with dementia）患者的整体功能，并具有良好的安全性和耐受性。这一结果改变了该疾病亚型无药可用的局面。

▲贾建平教授于1990年获得白求恩医科大学博士学位，在澳大利亚深造获得英联邦神经内科执业医师执照，1999年9月起任首都医科大学宣武医院神经内科、首都医科大学神经病学系主任。现已制定老年性痴呆诊断流程和治疗方案，提出符合中国人群特点的轻度认知障碍(MCI)的诊断标准。2017年获得药明康德生命化学研究奖。

在研新药+健康生活，逆转灵魂不能承受之轻

药明康德：请您介绍一下现在阿兹海默病治疗的常规药物和在研新药格局。

贾建平教授：各国都投入了很大的人力物力研发阿兹海默病新药，但目前患者常规使用的药物只能在某种程度上延缓病程，如胆碱酯酶抑制药、NMDA受体非竞争性拮抗剂等等。不过这正是多国学者努力研究的方向。

目前研究者已经发现不少具有药物开发前景的化合物，前期临床试验结果显示积极的在研新药也有很多，包括5-羟色胺反向激动剂、五羟色胺受体抑制剂、Tau蛋白聚集抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、可结合β-淀粉样蛋白的单抗药物等等。相信在不久的将来，一定会有能够在某种程度上阻滞甚至逆转该疾病的重磅新药出现。

▲阿兹海默病预防途径（图片来源：美国医生委员会官网）

药明康德：请您谈谈中国的阿兹海默病研究平台发展情况，以及对这个世纪衰老难题的预防建议。

贾建平教授：中国人口众多，所以阿兹海默病患者的基因多样性丰富，我们利用这些研究资源建立了全国阿兹海默病研究中心，已集纳全国数万名患者的基因组、血液、脑脊液影像标本，可以概括全国多民族的疾病特点。通过这个平台，许多神经内科领域、精神病科的专家也加入了从北京辐射到全国的记忆干预研究，不少西方国家的团队实验室也愿意与我们的团队和实验室进行交流。我认为中国对于该疾病的基因和机制研究已走在世界前列，尤其是临床应对经验的积累方面。

鉴于目前不少具有前景的在研新药尚在临床验证阶段，我们希望从提升检测准确率和预防医学角度来减少或延缓阿兹海默病的发病。我的下一个研究方向是联合血液、脑脊液和尿液中的特异性生物标记物，预计健康受检者的发病风险，或者在受检者有轻度认知障碍时预计其疾病进程。而在康复进程中除了常规药物使用，还应当结合患者个体的基因和健康状况，逐步推广计算机辅助的个体化行为认知康复计划。

从预防医学的角度来说，健康积极的生活作息方式也至关重要。不论是身体健康的普通人还是已经患有轻度认知障碍的患者，充足睡眠、脑力锻炼以及体力运动，都会延缓大脑衰老和神经退行疾病的发生。营养均衡方面，不少研究已经发现高胆固醇环境会加速大脑内部β-淀粉样蛋白沉积，而缺乏维生素C则会使神经递质合成传导出现障碍紊乱，所以低脂饮食和注重补充维生素与微量元素也是很重要的防病渠道。